Küsimus

Should intravenoosne rauaasendusravi vs. mitte be used for kõikidel SP-ga patsientidel, kellel esineb rauavaegus?

Sihtrühm:

kõikidel SP-ga patsientidel, kellel esineb rauavaegus

Sekkumine:

sotsiaalvõrgustiku põhine lähenemine

Võrdlus:

standardravi/kohapõhine testimine/võrdlusgrupp puudub

Peamised tulemusnäitajad:

Üldsuremus; ainult iv (p=0,078)

Kardiovaskulaarne suremus; ainult iv (p=0,54)

Kardiovaskulaarsetel põhjustel hospitaliseerimine; ainult iv (p=0,049)

Kõrvaltoimed rauaasendusravi vs platseebo ; iv ja po

Tõsised kõrvaltoimed rauaasendusraviga vs platseeboga ; iv ja po

NYHA klass; ainult iv

Füüsiline võimekus 6 MKT alusel; iv ja po

Füüsiline võimekus 6 MKT alusel; ainult iv

NT-proBNP tase; iv ja po

Füüsiline võimekus (maksimaalne VO2); iv ja po

Füüsiline võimekus (maksimaalne VO2) (p<0.001); ainult iv

LVEF (po ravi p=0,950; iv ravi p=0,013)

Elukvaliteet KCCQ skoori alusel; ainult iv ravi (MID=5)

Elukvaliteet KCCQ skoori alusel; iv ja po ravi (PO ravi p=0,926; iv ravi p=0,025)

Elukvaliteet EQ-5D skoori alusel (p=0,014); ainult iv ravi

Kontekst:

 Kas kõigile kroonilise südamepuudulikkusega täiskasvanud patsientidele, kellel esineb rauavaegus, tuleb parema ravitulemuse saamiseks määrata intravenoosne rauavaeguse asendusravi?

Taust:
<div data-contents="true"><div class="" data-block="true" data-editor="3u4vl" data-offset-key="6ak96-0-0"><div data-offset-key="6ak96-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="6ak96-0-0"><span data-text="true"> </span></span></div></div><div class="" data-block="true" data-editor="3u4vl" data-offset-key="96dfj-0-0"><div data-offset-key="96dfj-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="96dfj-0-0"><span data-text="true">Kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel esineb sageli kaasuvana rauavaegust, seda nii vasaku vatsakese vähenenud kui säilunud väljutustfraktsiooniga patsientide puhul( 86 87 ). Rauavaegust, sõltumata aneemia olemasolust, seostatakse halvema koormustaluvuse ja elukvaliteediga ning hospitaliseerimise ja suremuse kõrgema riskiga ( 88 89 90 )( 91 ). Mitmesugustel põhjustel on raua suukaudne manustamine ja imendumine südamepuudulikkuse puhul probleemne ( 92 ).</span></span></div></div><div class="" data-block="true" data-editor="3u4vl" data-offset-key="6259m-0-0"><div data-offset-key="6259m-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="6259m-0-0"><br data-text="true"></span></div></div><div class="" data-block="true" data-editor="3u4vl" data-offset-key="92i5e-0-0"><div data-offset-key="92i5e-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="92i5e-0-0"><span data-text="true">Olulisemad kroonilise südamepuudulikkuse ravijuhendid soovitavad vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsiooniga, ravi foonil sümptomaatilistele patsientidele rauavaeguse puhul intravenoosset asenudsravi ( 1 8 14 15 ) välja arvatud Ühendkuningriigi juhend, kus töörühm jättis ebakindla kliinilise ja majandusliku tõenduse tõttu soovituse andmata ( 6 ).</span></span></div></div></div>

Määramine

Probleem

Kas probleem on prioriteetne?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel esineb sageli kaasuvana rauavaegust.
Negi jt 2018.aasta uuringus (Negi PC, 2018) mõõdeti 226 järjestikuse langenud väljutusega südamepuudulikkusega patsiendi seerumi ferritiini, transferriini saturatsiooni ning hemoglobiini taset. Rauavaegus esines 58.8% patsientidest, aneemia 35,8% patsientidest. Suurem risk aneemia tekkeks oli naistel, diabeetikutel ning nendel patsientidel, kellel oli anamneesis veritsusi. Risk ainult rauavaeguse tekkeks oli suurem naistel, taimetoitlastel ja veritsuse anamneesiga patsientidel.
2019a publitseeritud süstemaatiline ülevaade (Beale AL, 2019) näitas, et rauavaeguse probleem on aktuaalne ka HFpEF patsientide seas. Ülevaatesse kaasati 1877 patsienti (15 uuringut), rauavaegus esines 59% patsientidest. Rauavaegus oli seotud madalama tipp-VO2 ning madalama funktsionaalse staatuse ja elukvaliteediga.
Ka 2020a avaldatud metaanalüüs (Zhang J, 2020) näitas, et rauavaegus (sõltumata aneemia olemasolust) langetab koormustaluvust ja vähendab kroonilise südamepuudulikkusega patsientide elukvaliteeti.
Samuti on uuringud näidanud, et aneemia on seotud südamepuudulikkuse raskusega ning aneemia esinemine on seotud ka kõrgema suremuse ja hospitaliseerimise riskiga - aneemia suurendab nii lühi- kui pikaajalist suremust 1,5–2 korda teistest kliinilistest muutujatest sõltumata. (Nanas JN, 2006) (Mozaffarian D, 2003), (Kosiborod M, 2003).
Tihti kasutatakse rauapuudusega patsientidel suukaudset rauaasendusravi, kuna seda on mugav manustada ning kulud on madalad. Siiski ei ole see südamepuudulikkusega patsientidel esmavalik sagedaste gastrointestinaalsete kõrvaltoimete; vähenenud imendumise tõttu interaktsioonidest toidu ja ravimitega; soole limaskesta turse tõttu langenud imendumise ning aeglase toimekiiruse tõttu. Samuti on südamepuudulikkuse puhul tõusnud proinflammatoorsete tüstokiinide tase, mis suurendavad maksas heptsidiini produktsiooni. Heptsidiin on peptiidhormoon, mis langetab raua absorptsiooni peensooles ning takistab raua eraldumist makrofaagidest. (Çavuşoğlu Y, 2017)
Lähtuvalt ülaltoodust võib öelda, et intravenoosse rauaasendusravi küsimus on oluline südamepuudulikkuse ravijuhendi koostamisel.

Soovitused teistest ravijuhenditest:
Guidelines for the Prevention, Detection, and Management of Heart Failure in Australia 2018

Soovitused:
- Patsientidel, kellel on vähenenud väljutusega krooniline südamepuudulikkus ning vaatamata optimaalsele ravile püsivad sümptomid, peaks uurima rauavarusid. Kui patsiendil esineb rauavaegus (ehk ferritiin <100 µg/L või ferritiin 100-300 µg/L ja transferriini saturatsioon <20%), peaks kaaluma intravenosset rauaasendusravi elukvaliteedi ja sümptomite parandamiseks. (Tugev soovitus, mõõdukas tõendatuse aste).
Lisaks andis ravijuhend praktilisi soovitusi:
- Persisteeruva HFrEF-ga patsientidel peaks kaaluma rauavarude ja hemogrammi määramist.
- Kui patsiendil esineb analüüside põhjal rauavaegusaneemia, peaks kaaluma gastrointestinaalse patoloogia esinemist, sealhulgas mao/kaksteistsõrmiksoole haavandid, maliigsus (eriti kui kaasneb ka aneemia).
- Uuringutes, mis näitasid intravenosse raua kasulikkust HFrEF-i puhul, määratleti rauapuudust tavaliselt kui seerumi ferritiini < 100 µg/L või ferritiini 100-300 µg/L ja transferriini saturatsiooni (TSAT) <20%. Kaks erinevat vahemikku on antud, sest ferritiin on ägeda faasi valk, mille tase võib põletike korral tõusta. TSAT <20% näitab funktsionaalset rauavaegust, kus tsirkuleeriv rauatase on ebapiisav metaboliseerivate rakkude varustamiseks.
- Intravenoosset raua manustamist peaks kaaluma HFrEF-ga patsientidel, kellel esineb rauavaegus kaasuva aneemiaga või ilma. Rauavarusid peaks kontrollima 4 kuu möödudes.
- Enamikes RCT-des hinnati intravenosse raud-karboksümaltoosi mõju, tavapäraselt 1-2 doosi annustes vahemikus 500mg ja 1000mg.
- Suukaudne rauaasendusravi on ebaefektiivne HFrEF-ga patsientidel rauavarude taastamiseks ning elukvaliteedi parandamiseks.

2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure

Soovitused:
- Südamepuudulikkusega patsientidel (NYHA klass II ja III), kellel esineb rauavaegus (ferritiin <100 µg/L või ferritiin 100-300 µg/L ja transferriini saturatsioon <20%), võib intravenoosest rauaasendusravist olla kasu funktsionaalse staatuse ja elukvaliteedi parandamiseks (Quality of recommendation IIb, Level of Evidence B-R*)
- Südamepuudulikkuse ja aneemiaga patsientidel ei peaks kasutama erütropoetiini-stimuleerivaid agente haigestumuse ja suremuse vähendamiseks (Quality of recommendation III, Level of Evidence B-R)
*B-R: moderate quality evidence from 1 or more RCTs; meta-analyses or moderate quality RCTs


2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure

Soovitused:
- Intravenoosset raud-karboksümaltoosi kasutamist peaks kaaluma sümptomaatilistel rauavaegusega (ferritiin <100 µg/L või ferritiin 100-300 µg/L ja transferriini saturatsioon <20%) ja HFrEF-ga patsientidel südamepuudulikkuse sümptomite vähendamiseks, koormustaluvuse ja elukvaliteedi parandamiseks. (Class of Recommendation IIa, Level of Evidence A)

SIGN Management of chronic heart failure

Soovitused:
- HFrEF-ga patsientidel, kellel on LVEF ≤45% ja NYHA klass III või LVEF ≤40% ja NYHA klass II ja hemoglobiin 95-135g/L ja kellel esineb rauavaegus (ferritiin <100 µg/L või <300 µg/L ja transferriini saturatsioon <20%), peaks kaaluma intravenoosset rauaasendusravi.
Erütropoetiini kasutamine ei ole HFrEF-ga ja kaasuva rauapuudusega patsientidele soovitatav.
Töörühma hinnangul on tegemist olulise küsimusega, kuna kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel esineb sageli kaasuvana rauavaegust. Rauavaegus (sõltumata aneemia olemasolust) langetab koormustaluvust ja vähendab kroonilise südamepuudulikkusega patsientide elukvaliteeti. Aneemia esinemine on seotud kõrgema suremuse ja hospitaliseerimise riskiga. Suukaudsed rauapreparaadid ei olnud uuringute andmetel piisavalt tõhusad rauavaeguse raviks SP-ga patsientidel, seetõttu keskenduti ravijuhendi koostamisel intravenoossele rauaasendusravile.

Soovitud mõju

Kui suur on eeldatav soovitud mõju?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Tühine

Väike

keskmine

Suur

Varieerub

Ei oska öelda

Metaanalüüs (Zhang J, 2020) kaasas 15 randomiseeritud kontrollitud uuringut, kus võrreldi rauaasendusravi (p.o või intravenoosne) platseeboga kroonilise südamepuudulikkusega patsientide seas. Kaasatud olid kroonilise SP-ga patsiendid NYHA klass II-IV (hoolimata LVEF-st). Kokku kaasati 1627 patsienti (911 rauaasendusravi ja 716 platseebo rühmas). Ühes uuringus ei mainitud patsientide keskmist LVEF, ülejäänud neljateistkümnes uuringus jäi patsientide vasaku vatsakese väljutusmaht vahemikku ≤35% kuni <50%.

Viieteistkümnest uuringust kuus kaasasid ainult kaasuva aneemiaga patsiente, kolmes uuringus oli kriteeriumiks ka neerupuudulikkuse (CrCl < 90 ml/min) olemasolu lisaks rauavaegusele ja südamepuudulikkusele.
Üheteistkümnes uuringus (n=1318) said patsiendid intravenoosset rauaasendusravi, neist omakorda viies kasutati raud-sahharoosi (ISC; n=215) ja kuues raud-karboksümaltoosi (FCM; n=1103). Kolmes uuringus said patsiendid rauaasendusravi suukaudselt (n=309). Ühes uuringus said patsiendid nii intravenoosset kui suukaudset rauaasendusravi.

Hospitaliseerimine KV põhjustel
rauaasendusravi näitas langenud riski hospitaliseerimiseks kroonilise südamepuudulikkuse ja rauavaegusega patsientide seas (OR 0.35, 95% CI 0,12-0,99; p=0,049), NNT=10

Üldsuremus: rauaasendusravil ei olnud mõju üldsuremusele (OR 0,59, 95% CI 0,33-1,06; p=0,078); NNT=25

Kardiovaskulaarne suremus: rauaasendusravil ei olnud mõju kardiovaskulaarsele suremusele (OR 0,80, 95% CI 0,39-1,63; p=0,540), NNT=55

NYHA klass: rauaasendusraviga paranes patsientide NYHA klass (MD -0,73, 95% CI -0,99 kuni -0,47; p<0,001).

EQ-5D küsimustikus elukvaliteedi hindamiseks oli sekkumise grupis positiivne mõju elukvaliteedile (MD +4,07, 95% CI 0,84-7,31, p=0,216)

PGA küsimustik elukvaliteedi hindamiseks: sekkumine näitas positiivset mõju elukvaliteedile (MD 0,71; 95% CI 0,32 kuni 1,10; p<0,001).

Ülaltoodud tulemusnäitajate metaanalüüsid sisaldavad ainult neid uuringuid, kus sekkumiseks oli intravenoosne rauaasendusravi.

Ülejäänud tulemusnäitajate puhul olid metaanalüüsi kaasatud ka uuringud, mille sekkumiseks oli suukaudne rauaasendusravi. Täpsustav info iga tulemusnäitaja juures eraldi.

- LVEF: rauaasendusraviga tõusis vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (MD +4,35, 95% CI 0,69 kuni 8.00; p=0,02). Metaanalüüsi kaasati 6 uuringut, millest ühes oli sekkumiseks p.o raua manustamine. Kokku said i.v rauaasendusravi 111 patsienti, 11 patsienti said suukaudset ravi, platseebogrupis oli 106 patsienti.

- rauaasendusraviga paranes 6 minuti kõnnitesti tulemus (MD +35,44, 95% CI 11.55 kuni 59.33; p=0,004). Metaanalüüsi kaasati 7 uuringut, neist kahes oli sekkumiseks p.o raua manustamine. Kokku said i.v rauaasendusravi 458 patsienti, 133 patsienti said suukaudset ravi, platseebogrupis oli 452 patsienti.
Kui võtta arvesse ainult i.v rauaasendusravi saanud patsiente kaasanud uuringud, on positiivne efekt 6 minuti kõnnitesti tulemusele suurem (MD +39,5; 95% CI 25.11 kuni 53,8).

- Elukvaliteet:
* KCCQ küsimustik: statistilist olulist erinevust sekkumise ja platseebo grupi vahel ei olnud (MD 3,13; 95% -0,57 kuni 6,83). Metaanalüüsi kaasati 6 uuringut, neist ühes oli sekkumiseks p.o raua manustamine. Kokku said i.v rauaasendusravi 462 patsienti, 111 patsienti said suukaudset ravi, platseebogrupis oli 427 patsienti.
Kui võtta arvesse ainult need uuringud, mis kaasasid i.v rauaaasendusravi saanud patsiente, on positiivne mõju elukvaliteedile KCCQ küsimustiku põhjal suurem (MD +5,43; 95% CI: 2,84 kuni 8.02).

* MLHFQ küsimustik: sekkumisel oli positiivne mõju elukvaliteedile (MD -19,47, 95% CI -23,36 kuni -15,59; p< 0,001). Metaanalüüsi kaasati 3 uuringut, neist ühes oli sekkumiseks p.o raua manustamine. Kokku sai i.v rauaasendusravi 40 patsienti, 11 patsienti said suukaudset ravi, platseebogrupis oli 37 patsienti.

- tipp-VO2: Kokku kaasati 6 uuringut, neist kolmes oli sekkumiseks p.o raua manustamine. Kokku said i.v rauaasendusravi 131 patsienti, 129 patsienti said suukaudset rauaasendusravi, platseebogrupis oli 243 patsienti.
Kaasates kõik kuus uuringut, ei olnud sekkumise ja platseebo rühma vahel olulist erinevust. Siiski, selle tulemusnäitaja osas teostati eraldi analüüs intravenoosse rauaasendusravi vs platseebo ja suukaudse ravi vs platseebo rühmas. Tulemusena leiti, et intravenoosset rauaasendusravi saavate patsientide seas tõusis tipp-VO2 platseeboga võrreldes märgatavalt (MD +1.04, 95% CI 0,90 kuni 1,19; p <0,001), samas kui suukaudset ravi saanud patsientide seas püsis muutus ebaolulisena.

- NT-proBNP tase: sekkumise ja platseebo grupi vahel olulist erinevust ei olnud. Metaanalüüsi kaasati 6 uuringut, millest kahes oli sekkumiseks suukaudne rauaasendusravi. Kokku said i.v rauaasendusravi 88 patsienti, 122 patsienti sai suukaudset ravi. Platseebogrupis oli 208 patsienti.


Intravenoosset rauaasendusravi saanud rauapuudusega SP-ga patsientidel vähenes hospitaliseerimise risk ja paranes elukvaliteet, NYHA klass, füüsiline võimekus ning vasaku vatsakese väljutusmaht. Intravenoossel rauaasendusravil ei olnud mõju üldsuremusele, kardiovaskulaarsele suremusele ega NT-proBNP tasemele

Soovimatu mõju

Kui suur on eeldatav soovimatu mõju?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Suur

keskmine

Väike

Tühine

Varieerub

Ei oska öelda

Kõigi parenteraalsete rauapreparaatidega on kirjeldatud kõrvaltoimete esinemist, mistõttu peaksid kõik patsiendid olema rauaasendusravi saamise ajal ja vähemalt 30min selle järgselt jälgimise all. Parenteraalse rauaasendusravi kõige sagedasem varase faasi kõrvaltoime on peavalu, teised varased kõrvaltoimed esinevad harva: hüpotensioon, lihaskrambid, diarröa, urtikaaria, palavik, iiveldus, oksendamine, hüpertensioon, rindkerevalu. (Çavuşoğlu Y, 2017)
Hilises faasis võib esineda lümfadenopaatiat, müalgiat, artralgiat ning palavikku. (Lippi G, 2013)
Siiski on tõsiste kõrvaltoimete osakaal intravenoosse rauaasendusravi puhul madal (kliinilistes uuringutes <1%). Eluohtlikke tüsistusi on samuti väga harva (<0,02%). Uuringutes, mis kasutasid raud-sukroosi südamepuudulikkusega patsientidel, olid kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks maitsemeele muutused, harvem on raporteeritud iiveldust, oksendamist, kõhuvalu, kõhulahtisust, bronhospasmi, palavikku, müalgiat ja punktsioonikoha reaktsioone. Raud-karboksümaltoos on paremini talutav ning tõsiseid kõrvaltoimeid ei ole täheldatud. Põhiliselt esinevad kerged kõrvaltoimed: näo punetus, GIS düskomfort, erüteem, lööve, punktsioonikoha reaktsioonid. Laboratoorsetes testides ei ole nähtud olulisi muutusi, kõige sagedasem isemööduv asümptomaatiline leid on hüpofosfateemia. (GM., 2015)
2015a Avni et al metaanalüüs (Avni T, 2015) hõlmas 103 uuringut ja 19253 patsienti, kellest 10390 said intravenoosset rauaasendusravi ja 8863 suukaudset/platseebot/intramuskulaatrset rauaasendusravi. Intravenoosse rauaasendusravi grupis ei nähtud tõsiste kõrvaltoimete riski suurenemist (RR 1,02; 95% CI 0.93–1.17; I(2)=9%). Kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks olid infusioonireaktsioonid, mille esinemisriks oli intravenoosse rauaasendusravi puhul vähemalt kaks korda kõrgem võrreldes kontrollrühmaga (RR 2.47; 95% CI 1.43–4.28; I(2)=0%). IV rauaasendusravi grupis ei olnud tõusnud infektsiooni risk võrreldes kontrollrühmaga.
2016a Qian et al metaanalüüsis (Qian C, 2016), mis kaasas 5 uuringut (südamepuudulikkusega patsiendid, kes said i.v rauaasendusravi), ei nähtud suurenenud riski kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeks, samuti ei esinenud rohkem infektsioone.
Samuti ei olnud Zhang 2020a metaanalüüsi andmetel (Zhang J, 2020) rauaasendusravi saanud patsientidel võrreldes platseeboga oluliselt rohkem kõrvaltoimeid (OR 0,91, 95% CI 0,43 kuni 1.92, p=0,688) ega tõsiseid kõrvaltoimeid (OR 0,92; 95% CI 0,5-1,71; p=0,795).

Lisainfo Eestis saadaoleva rauapreparaadi Ferinject SPC-st (https://www.ravimiregister.ee/Data/SPC/SPC_1671500.pdf):
Risk on suurem patsientidel, kellel teadaolevalt esineb allergiaid, sealhulgas ravimiallergiaid, sealhulgas patsientidel, kellel on varemalt olnud rasket astmat, ekseemi või teisi atoopilisi allergiaid. Samuti on parenteraalsete rauaühendite suhtes ülitundlikkusreaktsioonide tekkerisk kõrgem patsientidel, kellel on immuunsüsteemi häired või põletikunähud (nt süsteemne erütematoosne luupus, reumatoidartriit).
Ferinjecti tohib manustada vaid juhul, kui saadaval on personal, keda on koolitatud hindama ja käsitlema anafülaktilisi reaktsioone ja keskkonnas, kus elustamisvõimaluste kättesaadavus on tagatud. Iga patsienti tuleb jälgida kõrvaltoimete suhtes vähemalt 30 minutit pärast igakordset Ferinjecti manustamist. Kui manustamise ajal ilmnevad ülitundlikkusreaktsioonid või talumatuse nähud, tuleb ravi koheselt katkestada. Kättesaadav peab olema kardiorespiratoorse elustamise varustus ägedate anafülaktiliste/akafülaktoidsete rektsioonide käsitsemiseks, sealhulgas süstitav 1:1000 adrenaliinilahus. Vajadusel tuleb lisaravina anda antihistamiinikume ja/või kortikosteroide.
Parenteraalselt manustatud rauapreparaadid võivad põhjustada hüpofosfateemiat, mis on enamikul juhtudest mööduv ja ilma kliiniliste sümptomiteta. Teatatud on hüpofosfateemia juhtudest, mil patsient on vajanud arstiabi. Seda on juhtunud eelkõige olemasolevate riskiteguritega patsientidel ja pärast pikaajalist suurte veenisiseste annuste manustamist.

Kõrvaltoimeid ja tõsiseid kõrvaltoimeid ei esinenud rauaasendusravi saanud patsientidel statistiliselt oluliselt rohkem võrreldes kontrollrühmaga (sellesse metaanalüüsi kaasati ka mõned suukaudse rauaasendusravi uuringud). Töörühma hinnangul on intravenoossed rauapreparaadid üldiselt hästi talutavad ja hästi rakendatavad kontrollitud tingimustes. Intravenoosse preparaadiga võivad siiski harva kaasneda olulised eluohtlikud tüsistused (anafülaksia), seetõttu vajab patsient jälgimist tervishoiutöötaja poolt rauapreparaadi manustamise ajal ja vahetult selle järel. Töörühm hindas sekkumisega kaasnevat kasu mõõdukaks. Sekkumisega kaasnev kahju varieerub, sõltudes preparaadist ja ravi individuaalsest taluvusest.

Tõendatuse kindlus

Kui kindel võib kokkuvõttes olla sekkumise mõju tõendatuses?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Tõendatuse aste tulemusnäitajate kaupa:
- kardiovaskulaarsetel põhjustel hospitaliseerimine (ainult i.v ravi): tõendatuse tugevus madal uuringute suure heterogeensuse tõttu:
- üldsuremus (ainult i.v ravi): tõendatuse tugevus keskmine
- kardiovaskulaarne suremus (ainult i.v ravi): tõendatuse tugevus keskmine
- NYHA klass (ainult i.v ravi) : tõendatuse aste on madal
- EQ-5D küsimustikus elukvaliteedi hindamiseks (ainult i.v ravi) : tõendatuse aste keskmine
- LVEF: tõendatuse aste on madal
- 6 minuti kõnnitest: kui kaasatud ainult i.v rauaasendusravi saavad patsiendid, on tõendatuse aste kõrge; kui nii p.o kui i.v rauaasendusravi saanud patsiendid, on tõendatuse aste madal
- Elukvaliteet:
* KCCQ küsimustik: kui kaasatud ainult i.v rauaasendusravi saavad patsiendid, on tõendatuse aste keskmine; kui nii p.o kui i.v rauaasendusravi saanud patsiendid, on tõendatuse aste madal
- tipp-VO2: kui kaasatud ainult i.v rauaasendusravi saavad patsiendid, on tõendatuse aste kõrge; kui nii p.o kui i.v rauaasendusravi saanud patsiendid, on tõendatuse aste madal
- NT-proBNP tase: tõendatuse aste väga madal
- Kõrvaltoimed: tõendatuse aste madal
- Tõsised kõrvaltoimed: tõendatuse aste keskmine
Tõendatuse aste varieerus sõltuvalt tulemusnäitajast madalast kuni kõrgeni. Kokkuvõttes hindas töörühm tõendatuse astet keskmiseks.

Väärtushinnangud

Kas see, kuivõrd inimesed (inimeste erinevad alarühmad) peamisi tulemusi väärtustavad, varieerub või kui ebakindlad me nende hinnangutes oleme?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

oluline ebakindlus või varieeruvus

võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus

oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub

oluline ebakindlus või varieeruvus puudub

Zhang 2020 metaanalüüsis toodi välja, et intravenoosset rauaasendusravi saanud patsientidel vähenes risk kardiovaskulaarsetel põhjustel hospitaliseerimiseks, samuti paranes patsientide NYHA klass, 6 minuti kõnnitesti tulemus ja LVEF. Elukvaliteeti puudutavates küsimustikes näitas rauaasendusravi positiivset mõju EQ-5D, PGA ja MLHFQ küsimustikus, KCCQ küsimustikus olulist erinevust ei olnud. Arvan, et patsientide jaoks võiks olla oluline hospitaliseerimiste vähenemine ja subjektiivse enesetunde ning elukvaliteedi paranemine.
Töörühma hinnangul elukvaliteedi ja patsiendi enesetunde paranemine ning hospitaliseerimiste vähenemine võiks olla patsendile oluliseks.

Mõjude tasakaal

Kas sekkumise soovitud ja soovimatu mõju vahekord viitab sekkumise või võrdlus(tegevuse) ülekaalule?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

Ei oska öelda

Zhang et al metaanalüüs näitas, et iv. rauaasendusravi grupis oli väiksem risk kardiovaskulaarsetel põhjustel hospitaliseerimiseks, samuti paranes patsientide NYHA klass, LVEF. Intravenoossel rauaasendusravil oli ka positiivne mõju elukvaliteedile kolmes küsimustikus, paranes ka 6 minuti kõnnitesti ja tipp-VO2 tulemus.
Samas on tõsiste kõrvaltoimete osakaal intravenoosse rauaasendusravi puhul madal (kliinilistes uuringutes <1%). Eluohtlikke tüsistusi on samuti väga harva (<0,02%). Uuringutes, mis kasutasid raud-sukroosi südamepuudulikkusega patsientidel, olid kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks maitsemeele muutused, harvem on raporteeritud iiveldust, oksendamist, kõhuvalu, kõhulahtisust, bronhospasmi, palavikku, müalgiat ja punktsioonikoha reaktsioone. Raud-karboksümaltoos on paremini talutav ning tõsiseid kõrvaltoimeid ei ole täheldatud.
Risk on suurem patsientidel, kellel teadaolevalt esineb allergiaid, sealhulgas ravimiallergiaid, sealhulgas patsientidel, kellel on varemalt olnud rasket astmat, ekseemi või teisi atoopilisi allergiaid. Samuti on parenteraalsete rauaühendite suhtes ülitundlikkusreaktsioonide tekkerisk kõrgem patsientidel, kellel on immuunsüsteemi häired või põletikunähud (nt süsteemne erütematoosne luupus, reumatoidartriit).

Töörühma hinnangul elukvaliteedi ja patsiendi enesetunde paranemine ning hospitaliseerimiste vähenemine võiks olla patsendile oluliseks.

Vajaminevad ressursid

Kui suur on ressursivajadus (kulud)?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

suur kulu

keskmine kulu

mittearvestatav kulu ja sääst

keskmine sääst

suur sääst

Varieerub

Ei oska öelda

Eestis läbiviidud kulukuse analüüsi kohaselt saab intravenoosset rauaasendusravi aastas ligi 500 patsienti. Kui kõiki südamepuudulikkusega patsiente, kellel on kaasuvalt rauavaeguse või rauavaegusaneemia diagnoos, ravitaks intravenoosse rauaasendusraviga, võiks olla ravi vajavate isikute hulk lisaks ca 1200 patsienti aastas. Kui arvestada, et ka mujal klassifitseeritud krooniliste haiguste tõttu aneemia ja südamepuudulikkusega patsiendid saaksid kõik intravenoosset ravi, võiks olla ravi vajavate isikute hulk lisaks ca 800 patsienti aastas.
Tuginedes 2020. a. intravenoosse rauaasendusravi ühe isiku keskmisele kulule (kalkulatsioonis kasutatud Tabel 1 ja Tabel 2 andmeid), oleks hinnanguline aastane intravenoosse rauaasendusravi lisakulu eelarvele diagnoosigruppide lõikes järgnev:
  • Rauavaeguse diagnoosiga isikutel 4872 eurot;
  • Rauavaegusaneemiaga (D50.8 ja/või D50.9) isikutel 82 171 eurot;
  • Mujal klassifitseeritud krooniliste haiguste tõttu aneemiaga (D63.8) isikutel 62 286 eurot.
Arvestades 2020. a. keskmist intravenoosse rauaasendusravi maksumust ühele isikule, oleks tänase rauavaeguse ja rauavaegusaneemia diagnooside levimuse aastane lisakulu eelarvele 90 000 eurot, lisaks muudest haigustest tingitud aneemiaga patsientide intravenoossele rauaasendusravile ca 62 000 eurot.
Erinevates populatsioonides tehtud hinnangute põhjal võib <40 väljutusfraktsiooniga olla kõigist südamepuudulikkusega patsientidest ca 40%, ehk kaudse kalkulatsiooni põhjal Eestis ca 17 000 patsienti, kellest koostatava ravijuhendi kliinilises küsimuses kasutatud teadusliku tõendusmaterjali andmetel võib olla rauavaegust kuni 59% patsientidest ning aneemiat kuni 36% patsientidest. Arvestades 2020. a. keskmist intravenoosse rauaasendusravi maksumust ühele isikule, oleks hüpoteetiliselt sellise diagnooside levimuse juures aastane lisakulu eelarvele ca 360 000 eurot.
Kokkuvõttes - kaudsele hinnangule tuginedes võib lisakulu ravikindlustuse eelarvele olla aastas 90 000 – 360 000 eurot. Arvestades soovituse mõõdukat tõendatuse astet ja välisriikide kuluefektiivsuse analüüse, on antud kaudse kalkulatsiooni ja hinnangu põhjal võimalik kaasuv lisakulu rahastajale aktsepteeritav.

Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus

Milline on ressursivajaduse (kulude) tõendatusse aste?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Tõendus baseerub Eestis läbiviidud kulutõhususe analüüsi peale.

Kulutõhusus

Kas sekkumise kulutõhusus soosib sekkumist või võrdlust?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

kaasatud uuringud puuduvad


Saksamaal teostati kuluefektiivsuse analüüs (Theidel U, 2017), kus järeldati, et ravi raud-karboksümaltoosiga on kuluefektiivne. Iga-aastane kulu FCM raviga vs mitte-rauaasendusraviga oli €2 735 505 ja €2 695 474 tuhande patsiendi kohta, mis tähendas, et iga ravitud patsiendi kohta lisandus 40.03 eurot. FCM ravi vs mitte-rauaasendusravi tulemusena vähenesid kulud 1000 patsiendi kohta järgnevalt: langes hospitaliseerimine südamepuudulikkuse dekompensatsiooni tõttu (52 vs 129 hospitaliseerimist summas €230 591 vs. €597 078), vähenes muude ravimite manustamine (€1 611 007 vs. €1 679 908), vähenes ambulatoorsete visiitide arv ( €332 523 vs. €378 019) ja koduvisiitide arv (€29 627 vs. €40 469). Seega võib selle uuringu põhjal öelda, et intravenoosne rauaasendusraviga paranes patsiendi sümptomaatiline staatus ja vähenes hospitaliseerimiste arv ja kestus. Kliiniline kasu saavutatakse ligikaudu 40eurose lisakuluga patsiendi kohta aastas.
Ka Austrias viidi läbi kuluefektiivsuse analüüs (Walter E, 2015), mis baseerus FAIR-HF ja CONFIRM-HF uuringutel. Analüüsis leiti, et ravi raud-karboksümaltoosiga (FCM) on kuluefektiivne, maksumus jääb alla €22 000–33 000/QALY kohta.

Võrdsed võimalused

Kuivõrd sekkumine mõjutab tervisevõimaluste võrdsust?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

vähendab võrdsust

tõenäoliselt vähendab võrdsust

tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust

tõenäoliselt suurendab võrdsust

suurendab võrdsust

Varieerub

Ei oska öelda

Antud tõendusmaterjalis ei ole otseselt võrdust ja ebavõrdsust käsitletud.

Vastuvõetavus

Kas sekkumine on huvitatud osapooltele vastuvõetav?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Olemasolevas tõendusmaterjalis ei ole intravenoosse rauaasendusravi aktsepteeritavust hinnatud, kuid see võiks olla patsientidele vastuvõetav: efekt on kiirem kui suukaudse raviga, tõsiseid kõrvaltoimeid esineb harva ning uuringutes on näidatud funktsionaalse staatuse paranemist, hospitaliseerimiste vähenemist.

Teostatavus

Kas sekkumine on teostatav?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda


Sekkumise rakendatavuse hindamiseks tehakse sekkumisega kaasnevate kulude analüüs. Meditsiiniliselt ja logistiliselt on tegemist teostatava sekkumisega.

Hinnangute kokkuvõte

Hinnang
Probleem

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda
Soovitud mõju

Tühine

Väike

keskmine

Suur

Varieerub

Ei oska öelda
Soovimatu mõju

Suur

keskmine

Väike

Tühine

Varieerub

Ei oska öelda
Tõendatuse kindlus

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad
Väärtushinnangud

oluline ebakindlus või varieeruvus

võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus

oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub

oluline ebakindlus või varieeruvus puudub
Mõjude tasakaal

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

Ei oska öelda
Vajaminevad ressursid

suur kulu

keskmine kulu

mittearvestatav kulu ja sääst

keskmine sääst

suur sääst

Varieerub

Ei oska öelda
Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad
Kulutõhusus

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

kaasatud uuringud puuduvad
Võrdsed võimalused

vähendab võrdsust

tõenäoliselt vähendab võrdsust

tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust

tõenäoliselt suurendab võrdsust

suurendab võrdsust

Varieerub

Ei oska öelda
Vastuvõetavus

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda
Teostatavus

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Soovituse tüüp

Tugev soovitus teha

●

Kokkuvõte

Soovitus
37. Kõigile vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsiooniga NYHA II–IV funktsionaalse klassi kroonilise südamepuudulikkusega patsientidele, kellel esineb rauavaegus, määrake ravitulemuse parandamiseks intravenoosne rauavaeguse asendusravi. Täpsemaid soovitusi rauapuudusega kroonilise südamepuudulikkusega patsiendi käsitluse kohta vt lisast ,,Rauavaegusega kroonilise südamepuudulikkusega patsiendi käsitlus“.

Tugev positiivne soovitus, mõõdukas tõendatuse aste

Kaalutlused alamrühmade osas


Rakenduskaalutlused
1. Rauavaeguse diagnostika ja ravi algoritm SP-ga patsientidel
2. Läbi arutamist vajab IV raua-asendusravi korraldamine ja kompensatsioon raviasutustes (perearstikeskustes, haiglate päevastatsionaaris).

Jälgimine ja hindamine

Edasiste/täpsustavate uuringute vajadus

Kasutatud kirjandus

1. The prognostic importance of anemia in patients with heart failure.. Am J Med; 2003

2. Cost‐effectiveness of ferric carboxymaltose in patients with Iron deficiency and chronic heart failure in Austria.. Value Health; 2015

3. Prevalence, risk factors, and significance of iron deficiency and anemia in nonischemic heart failure patients with reduced ejection fraction from a Himachal Pradesh heart failure registry.. Indian Heart J.; 2018

4. Ferric carboxymaltose: a review of its use in iron deficiency.. Drugs; 2015

5. Anemia predicts mortality in severe heart failure: the prospective randomized amlodipine survival evaluation (PRAISE).. J Am Coll Cardiol; 2003

6. Intravenous iron therapy in patients with heart failure. A double-edged sword.. Int J Cardiol; 2013

7. Etiology of anemia in patients with advanced heart failure.. J Am Coll Cardiol; 2006

8. The safety of intravenous iron preparations: systematic review and meta-analysis.. Mayo Clin Proc; 2015

9. The Efficacy and Safety of Iron Supplementation in Patients With Heart Failure and Iron Deficiency: A Systematic Review and Meta-analysis.. Can J Cardiol; 2016

10. Efficacy and safety of iron therapy in patients with chronic heart failure and iron deficiency: a systematic review and meta-analysis based on 15 randomised controlled trials. Postgrad Med. J; 2020

11. Budget impact of intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with chronic heart failure and iron deficiency in Germany.. EpubESC Heart Fail; 2017

12. Iron deficiency and anemia in heart failure.. Turk Kardiyol Dern Ars.; 2017

13. Iron deficiency in heart failure with preserved ejection fraction: a systematic review and meta-analysis.. Open Heart.; 2019