Kroonilise südamepuudulikkusega täiskasvanud patsiendi käsitlus esmatasandil

Kaheksa valideerimisuuringu andmeil on NT-proBNP-l kõrgem tundlikkus südamepuudulikkuse suhtes võrreldes BNP-ga. Testi tundlikkus omab spetsiifilisuse üle suuremat tähtsust juhul, kui eesmärgiks on huvipakkuva seisundi või haiguse väljalülitamine. Kolme valideerimisuuringu andmeil (n=826) 125pg/ml, 280pg/ml ja 400pg/ml juures oli NT-proBNP tundlikkus südamepuudulikkuse suhtes vastavalt 96% (72⎼100%), 89% (41⎼99%) ja 79 %(42⎼96%) ( 5 6 7 ). Künnisel 2000pg/ml oli testi spetsiifilisus 100 % (95% CI 97%⎼100%).BNP tase võib märkimisväärselt tõusta ARNI saavatel patsientidel, eelkõige ravi varasematel etappidel. Nendel patsientidel on neprilüsiin (ensüüm, mis lagundab bioloogiliselt aktiivset BNP-d) inhibeeritud, mistõttu väheneb BNP lagundamine ja see põhjustab valekõrgeid BNP tulemusi. NT-proBNP ei ole seevastu neprilüsiini inhibeerimise substraat ja ei tekita seetõttu kliinilist segadust peptiidi korduval määramisel ( 9 ). NT-proBNP on stabiilsem, proov säilib toatemperatuuril kolm päeva, +4°C juures kuus päeva, mis on oluline just nende esmatasandi tervisekeskuste jaoks, kust analüüsid ei liigu nii kiiresti laborisse. Töörühm otsustas, et NT-proBNP määramine on eelistatuim kroonilise südamepuudulikkuse kahtlusega patsiendi esmasel käsitlusel. Samas omab ka BNP piisavalt kõrget tundlikkust ja spetsiifilisust ning selle kasutamine südamepuudulikkusega patsiendi käsitlusel õigustab ennast. BNP summeeritud tundlikkus SP diagnoosi suhtes on 0.91% (95% CI 0.90%⎼0.93%), spetsiifilisus 0.73% ( 95%CI 0.71%⎼0.75%). Töörühma hinnangul ühel inimesel oluline on kasutada ühte ja sama markerit nii südamepuudulikkuse diagnoosimisel kui ka edaspidi vastavalt kliinilisele vajadusele. Töörühm tegi tugeva soovituse NT-proBNP määramiseks ning selle puudumisel BNP määramiseks kroonilise südamepuudulikkuse kahtlusega patsientidel, toetudes madala kuni kõrge kvaliteediga valideerimisuuringutele ning võttes arvesse testide head kättesaadavust Eestis. Soovitus aitab ühtlustada kroonilise südamepuudulikkuse diagnoosimise praktikat. NT-proBNP ja BNP kliinilise tähtsuse otsustuspiiriks otsustati üle võtta ESC 2016 kriteeriumid:BNP normi ülemine piir mitteakuutse patsiendi jaoks on 35 ng/mL. NT-proBNP mitteakuutse patsiendi jaoks ülemine piir on 125 ng/mLMainitud piirväärtuste juures natriureetiliste peptiidide negatiivne ennustusväärtus südamepuudulikkuse suhtes on kõrge (0.94%–0.98%) nii akuutravi, kui ka ambulatoorsetel patsientidel. Positiivne ennustusväärtus on seevastu madalam mõlema kategooria puhul (vastavalt 0.66%–0.67% ja 0.44%–0.57%. Seetõttu sobivad natriureetilised peptiidid eelkõige südamepuudulikkuse välistamiseks. Natriureetiliste peptiidide madalamat spetsiifilisust südamepuudulikkuse suhtes põhjustab asjaolu, et nende tõusu võivad põhjustada muud seisundid (k.a erakorralised) peale südamepuudulikkust. Diferentsiaaldiagnostiliselt kõige sagedamini tulevad kõne alla KOK, diabeet ja müokardi isheemia. Seetõttu ei tohiks südamepuudulikkuse diagnoos baseeruda isoleeritult laboratoorsete analüüside tulemustele, vaid arvesse tuleb võtta patsiendi anamneesi, sümptomeid, läbivaatuse andmeid, kaasuvate haiguste mõju, ealisi iseärasusi ja muude uuringute (sh instrumentaalsete) andmeid.EKG patoloogiline leid tõstab südamepuudulikkuse tõenäosust, kuid madala spetsiifilisuse tõttu ei sobi südamepuudulikkuse diagnoosi kinnitamiseks.Mitmed kardiaalsed ja mittekardiaalsed seisundid võivad põhjustada natriureetiliste peptiidide taseme tõusu, nende hulgas on kodade virvendusarütmia, kõrge iga ja neerupuudulikkus. Rasvunud patsientidel võib olla natriureetiliste peptiidide tase ebaproportsionaalselt madal. Mitmed südamepuudulikkuse ravis kasutatavad ravimid võivad põhjustada natriureetiliste peptiidide taseme langust: diureetikumid, AKE-inhibiitorid, beeta-blokaatorid, ARB, mineralokortikoidretseptori antagonistid (spironolaktoon). Neid ravimeid saavatel patsientidel on natriureetiliste peptiidide tundlikkus südamepuudulikkuse suhtes madalam, seetõttu kroonilise südamepuudulikkuse diagnoosi püstitamine peab toimuma enne südamepuudulikkuse ravi alustamist.

Soovituse koostamisel tugines töörühm NICE 2018.aasta süstemaatilisele ülevaatele ja metaanalüüsile, mille kohaselt tõenäoliselt langetab natriureetiliste peptiidide regulaarne jälgimine alla 75-aastastel kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel hospitaliseerimise riski, mõjutamata seejuures surma riski( 6 ). Uuringutes ei leitud kinnitust sellele, et natriureetiliste peptiidide regulaarne jälgimine langetaks hospitaliseerimiste arvu või surma riski vanematel kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel. Tõendatuse aste langetati uuringute sekkumiste heterogeensuse ja metaanalüüsi tulemuste ebatäpsuse tõttu. Tulemused varieerusid kliiniliselt olulisest kahjust olulise kasuni. Töörühma hinnangul on patsiendi kliinilise seisundi hindamine olulisem kui natriureetiliste peptiidide näidu jälgimine, kuna patsiendi sümptomite ja kliinilise leiu mittearvestamine ning patsiendi käsitlus tuginedes ainult laboratoorsete analüüside näitudele võib viia vigadeni patsiendi käsitluses.

Süstemaatilisse ülevaatesse kaasatud viie juhuslikustatud uuringu, mis hindasid soola tarbimise piiramise mõju südamepuudulikkuse sümptomitele, tulemused olid vasturääkivad( 28 29 30 31 32 33 ). Uuringud erinesid märkimisväärselt nii valimi kui sekkumiste poolest, seetõttu kindlaid järeldusi keedusoola tarbimise piiramise mõju kohta südamepuudulikkuse sümptomitele hetkel teha ei saa .Kahe juhuslikustatud uuringu andmeil ei vähendanud keedusoola piiramine kroonilise südamepuudulikkusega patsientide hospitaliseerimiste arvu( 28 32 33 ). Samuti ei parandanud keedusoola tarbimise piiramine uuritavate neerufunktsiooni( 30 ).Samas näitas ühe väikese uuringu tulemuste post-hoc analüüs nende patsientide elukvaliteedi kliiniliselt olulist paranemist (KCCQ skoori alusel), kes tarbisid naatriumi < 1500mg/päevas( 30 ). Kaks väikest juhuslikustatud uuringut näitasid naatriumi tarbimise piiramise positiivset mõju nende patsientide NYHA klassile, kel lisaks vedeliku tarbimise piiramisele (< 1,5 l ööpäevas) jäi naatriumi tarbimine ööpäevas 2–3 g piiresse( 31 34 ). Liiga range keedusoola tarbimise piiramine koos diureetikumraviga võib soodustada hüponatreemia teket ja seeläbi suurendada suremuse riski. Ühest jälgimisuuringust nähtus , et naatriumi tarbimine < 2,5 g päevas suurendas oluliselt kroonilise südamepuudulikkusega patsientide hospitaliseerimise ja suremuse riski( 35 ).Kokkuvõttes oli soovituse tõendatuse aste madal uuringute heterogeenuse ja suure nihke riski tõttu. Soola tarbimise oluline piiramine võib olla patsiendile raske. Sageli ei suuda soola tarbimise piiramise uuringutesse kaasatud patsiendid saavutada soovitud naatriumi tarbimise taset alla 1500mg/päevas( 36 ).Töörühma hinnangul on suures koguses keedusoola tarbimine seotud vedeliku suurema tarbimisega, mis võib halvendada hüpervoleemia tunnustega patsientide kliinilist seisundit.

Kuuel juhuslikustatud uuringul põhinev süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs näitas, et vedelikutarbimise piiramine 0,8–1,5 l ööpäevas ei vähendanud kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel suremust ega korduva hospitaliseerimise riski, v.a raske südamepuudulikkuse ja suure hospitaliseerimise riskiga patsiendid, kellel vedelikutarbimise piiramine koos nõustamisega soolatarbimise piiramise osas ja suures annuses diureetikumi manustamisega vähendas korduva hospitaliseerimise riski( 28, 34, 37, 38, 39, 40, 41 ).Ühe väikese juhuslikustatud uuringu andmeil viis vedelikutarbimise piiramine hospitaliseeritud hüponatreemiaga patsientidel siiski südamepuudulikkuse sümptomite vähenemisele ja patsientide elukvaliteedi paranemisele( 39 ).Ettenähtud vedelikupiirangust kinnipidamine võib olla patsientidele keeruline, sest tekib janutunne ( 38, 42 ). Samas selgus, et juhul, kui patsiendid ei suutnud vedelikutarbimist piirata, ei tekkinud sellest ka olulist tervisekahju ( 42 ).Soovituse tõendatuse aste oli kokkuvõttes madal analüüsi kaasatud juhuslikustatud uuringute sekkumiste ja tulemuste heterogeensuse ning suure nihke tõenäosuse tõttu, v.a raske südamepuudulikkusega patsientide jaoks, kelle puhul hindas töörühm tõendatuse astme mõõdukaks.Tähelepanelik tuleb aga olla juhul, kui kroonilise südamepuudulikkusega patsiendil tekkib vedelikupuuduse oht kõhulahtisuse ja oksendamisega kulgeva ägeda gastrointestinaalhaiguse, palaviku või tugeva higistamise foonil. Eriti veel juhul, kui patsient saab ka diureetikumravi. Sellistel patsientidel vedeliku tarbimist piirata ei tohi.

Kuuel juhuslikustatud uuringul põhinev süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs näitasid, et vedelikutarbimise piiramine 0,8–1,5 liitrini ööpäevas ei vähendanud kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel suremust ega korduva hospitaliseerimise riski. Erinesid raske südamepuudulikkuse ja suure hospitaliseerimise riskiga patsiendid, kellel vähendas vedelikutarbimise piiramine koos soolatarbimise piiramise nõustamisega ja suures annuses diureetikumi manustamisega korduva hospitaliseerimise riski (29, 34, 37–41).Ühe väikese juhuslikustatud uuringu andmeil vähendas vedelikutarbimise piiramine hospitaliseeritud hüponatreemiaga patsientidel siiski südamepuudulikkuse sümptomeid ja parandas elukvaliteeti (39).Patsientidel võib olla ettenähtud vedelikupiirangust keeruline kinni pidada, sest tekib janutunne (38–42). Samas selgus, et juhul, kui patsiendid ei suutnud vedelikutarbimist piirata, ei tekkinud sellest olulist tervisekahju (42).Soovituse tõendatuse aste oli kokkuvõttes madal analüüsi kaasatud juhuslikustatud uuringute sekkumiste ja tulemuste heterogeensuse ning suure nihke tõenäosuse tõttu, v.a raske südamepuudulikkusega patsiendid, kelle puhul hindas töörühm tõendatuse astme mõõdukaks.Tähelepanelik tuleb olla juhul, kui kroonilise südamepuudulikkusega patsiendil tekib vedelikupuuduse oht kõhulahtisuse ja oksendamisega kulgeva ägeda gastrointestinaalhaiguse, palaviku või tugeva higistamise foonil. Seda eriti siis, kui patsient saab ka diureetikumiravi, misjuhul vedelikutarbimist piirata ei tohi.

Kuuel juhuslikustatud uuringul põhinev süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs näitas, et vedelikutarbimise piiramine 0,8–1,5 l ööpäevas ei vähendanud kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel suremust ega korduva hospitaliseerimise riski, v.a raske südamepuudulikkuse ja suure hospitaliseerimise riskiga patsiendid, kellel vedelikutarbimise piiramine koos nõustamisega soolatarbimise piiramise osas ja suures annuses diureetikumi manustamisega vähendas korduva hospitaliseerimise riski( 28 34 37 38 39 40 )( 41 ).Ühe väikese juhuslikustatud uuringu andmeil viis vedelikutarbimise piiramine hospitaliseeritud hüponatreemiaga patsientidel siiski südamepuudulikkuse sümptomite vähenemisele ja patsientide elukvaliteedi paranemisele( 39 ).Ettenähtud vedelikupiirangust kinnipidamine võib olla patsientidele keeruline, sest tekib janutunne ( 38 42 ). Samas selgus, et juhul, kui patsiendid ei suutnud vedelikutarbimist piirata, ei tekkinud sellest ka olulist tervisekahju ( 42 ).Soovituse tõendatuse aste oli kokkuvõttes madal analüüsi kaasatud juhuslikustatud uuringute sekkumiste ja tulemuste heterogeensuse ning suure nihke tõenäosuse tõttu, v.a raske südamepuudulikkusega patsientide jaoks, kelle puhul hindas töörühm tõendatuse astme mõõdukaks.Tähelepanelik tuleb aga olla juhul, kui kroonilise südamepuudulikkusega patsiendil tekkib vedelikupuuduse oht kõhulahtisuse ja oksendamisega kulgeva ägeda gastrointestinaalhaiguse, palaviku või tugeva higistamise foonil. Eriti veel juhul, kui patsient saab ka diureetikumravi. Sellistel patsientidel vedeliku tarbimist piirata ei tohi.

Rahvusvahelistes südamepuudulikkuse käsitluse juhendites soovitatakse kehakaalu langetamist nendele südamepuudulikkusega patsientidele, kelle KMI on ≥ 35 kg/m2. Kehakaalu langemisega paraneb patsientide koormustaluvus ja väheneb südamepuudulikkuse sümptomite raskusaste. Ülekaalulisuse ja mõõduka rasvumise (KMI <35 kg/m2) korral kaalu vähendamise soovitust ebapiisava tõendatuse tõttu ei anta( 1 8 ).Kolme juhuslikustatud uuringu andmeil võib dieedi- ja liikumissoovituste järgimise foonil toimunud kehakaalu langus ülekaalulistel südamepuudulikkusega patsientidel parandada kehalise koormuse taluvust ( 45 46 47 ). Uuringutesse kaasatud patsientide KMI jäi vahemikku 39-42.4 kg/m2. Säilunud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientidel saavutati nii dieedi kui ka kehalise treeninguga kehakaalu langetamine, millega kaasnes NYHA klassi ja elukvaliteedi paranemine( 47 ). Analüüsi kaasatud jälgimisuuringud erinesid nii sekkumiste, uuritavate valimi kui ka tulemuste poolest.Ühe süstemaatilise ülevaate andmeil, mis haaras 19 väikest tagasiulatuvat jälgimisuuringut, paranes 12,5 % lõppstaadiumis südamepuudulikkusega patsientidel NYHA klass kirurgilise kaalulangetamise meetodi rakendamise järel ( 48 ).Eelkirjeldatud tõendusmaterjali põhjal ei saa öelda, kui palju südamepuudulikkusega patsiendid kehakaalu langetama peaksid. Seetõttu peab südamepuuudulikkusega patsiente nõustades arvestama vanusele kohandatud kehakaalu normikriteeriume, patsiendi enda eesmärke, patsiendi enda võimalusi kehakaalu langetamiseks ja motivatsiooni taset. Eesti toitumis- ja liikumissoovituste kohaselt on soovitatav KMI üle 65-aastastel isikutel 23–29,9 kg/m2( 49 ).

Tõendusmaterjali süstemaatilise otsinguga leitud juhuslikustatud uuringutes said nii sekkumis- kui võrdlusrühma patsiendid soovitused jääda kehaliselt aktiivsuseks. Rühmad erinesid omavahel nõustamise intensiivsuse ja kasutatud nõustamisstrateegiate poolest. Kahe väikese juhuslikustatud uuringu andmeil paranes kehalise koormuse taluvus nendel patsientidel, kes said nõustamist kehalise aktiivsuse osas, osalesid struktureeritud treeningprogrammis või kellele rakendati motiveerivat intervjueerimist kehalise aktiivsuse taseme tõstmiseks ( 52 ) ( 53 ). Lisaks paranes nõustamist saanud patsientide elukvaliteet ( 54 ). Patsiendi nõustamisel kehalise aktiivsuse osas ei ole negatiivset (tervise)mõju ja enamik patsientidest peab seda kasulikuks, samas eeldab nõustamine personali oskusi ja võtab aega. Enamik nõustamisse kaasatud patsientidest pidas sekkumist vastuvõetavaks ning kehalist aktiivsust puudutavate eesmärkide seadmisel kasulikuks ( 53 ).

Suure juhuslikustatud uuringutele tugineva süstemaatilise ülevaate ja metaanalüüsi andmeil vähendab südamehaige taastusravi lühiajaliselt (kuni 12 kuu jooksul) kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel nii üld- kui ka haigusspetsiifilise hospitaliseerimiste riski( 58 ). Töörühm langetas soovituse tõendatuse astet ühe astme võrra suure nihke tõenäosuse tõttu analüüsi kaasatud uuringutes.Uuringud näitasid ka seda, et südamepuudulikkuse-spetsiifiline taastusravi võib parandada kliiniliselt olulisel määral patsientide elukvaliteeti nii lühemas kui ka pikemas (üle 12 kuud) perspektiivis( 58 ).Soovituste koostamisel võeti arvesse südamehaigete taastusravi korraldust Eestis, konsulteerides vastava eriala spetsialistiga ja hinnates sekkumisega kaasnevat kulu. Eesti Haigekassa poolt koostatud taastusravi eelarvemõju analüüsi kohaselt ei ole soovituse järk-järgulisel rakendumisel oodata kohest kulude tõusu arvestades, taastusravi rahastatakse osaliselt ka läbi esmatasandi.

Neerupuudulikkusega patsientidel peab olema ettevaatlik ravimiannuse tiitrimisega, need patsiendid vajavad sagedamini kontrolli.NICE 2018: - If the person’s eGFR is 45 ml/min/1.73 m2 or below, consider lower doses and/or slower titration of dose of ACE inhibitors or ARBs, mineralcorticoid receptor antagonists and digoxin. [2018] - For people who have heart failure with reduced ejection fraction and chronic kidney disease with an eGFR below 30 ml/min/1.73 m2, the specialist heart failure MDT should consider liaising with a renal physician [2018] - Monitor the response to titration of medicines closely in people who have heart failure with reduced ejection fraction and chronic kidney disease, taking into account the increased risk of hyperkalaemia. [2018]

AKE inhibiitorid vähendavad SP-ga patsientidel kardiovaskulaarse surma riski 17% võrra ning SP tõttu hospitaliseerimise riski koguni 29% võrra. Ravimitega kaasnevad kõrvaltoimeid saab korrigeerida ravimiannuse muutmisega. Tõsiseid kõrvaltoimeid esineb harva. Soovituse aluseks võeti kaks suurt juhuslikustatud uuringute tulemusi koondavat süstemaatilist ülevaadet ja metaanalüüsi ( 61 62 ). AKEI kasutamine vähendas südamepuudulikkusega haigete üld- ja kardiovaskulaarsuremust ning hospitaliseerimise tõenäosust( 62 ). Tõendatuse astet peeti kõrgeks.Tõsiseid kõrvaltoimeid esines AKEI inhibiitoritega harva ja need on sageli korrigeeritavad annuse muutmisega. Soovituse koostamisel arvestas töörühm, et AKEI on juba soodusravimite loetelus kõrgema soodusmääraga ning täiendavat ressursikulu soovitus kaasa ei too.Töörühm arutas ravimirühma siseseid võimalikke erinevusi ning leidis, et kuigi kõigi AKEI-dega ei ole tehtud kliiniliste tulemusnäitajatega uuringuid, võib efekti suurust ning uuringutulemuste sarnasust silmas pidades eeldada, et adekvaatses annuses kasutatuna on kõigil AKEI-del südamepuudulikkuse puhul sarnane kasulik toime.

Neerupuudulikkusega patsientidel peab olema ettevaatlik ravimiannuse tiitrimisega, need patsiendid vajavad sagedamini kontrolli.NICE 2018:- If the person’s eGFR is 45 ml/min/1.73 m2 or below, consider lower doses and/or slower titration of dose of ACE inhibitors or ARBs, mineralcorticoid receptor antagonists and digoxin. [2018]- For people who have heart failure with reduced ejection fraction and chronic kidney disease with an eGFR below 30 ml/min/1.73 m2, the specialist heart failure MDT should consider liaising with a renal physician [2018]- Monitor the response to titration of medicines closely in people who have heart failure with reduced ejection fraction and chronic kidney disease, taking into account the increased risk of hyperkalaemia. [2018]

Töörühm andis soovituse, lähtudes kolmes hiljutises metaanalüüsiga süstemaatilises ülevaates kirjeldatud tulemustest, tõendatuse astet peeti mõõdukaks nii soovitud kui soovimatute toimete osas ( 63 64 65 ).Ei leitud kindlat tõendust, et südamepuudulikkuse näidustusel uuritud ARB-d vähendaks südamepuudulikkuse patsientide suremust, st nende võrdväärsus AKEI-ga selles osas ei ole kindel( 63 ). Samas võivad ARB-d vähendada kardiaalse äkksurma ja hospitaliseerimise riski( 64 66 ). ARB-d on hästi talutavad, kõrvaltoimeid saab korrigeerida annuse kohandamisega ning raskeid kõrvaltoimeid esineb väga harva. Uuringutes katkestasid ARB kasutajad ravi kõrvaltoime tõttu harvemini kui AKEI kasutajad( 64 ). Siiski võib neerufunktsiooni halvenemine ja hüperkaleemia olla probleemiks nii AKEI kui ARB puhul. Töörühm võttis tugeva soovituse koostamisel arvesse kirjanduse andmeid, et patsiendid võivad tähtsustada elukvaliteeti kõrgemalt kui pikaealisust ( 67 ). Südamepuudulikkuse näidustusega ARB-d kandesartaan, valsartaan ja losartaan on juba soodusravimite loeteleus kõrgema soodusmääraga ning täiendavat ressursikulu soovitus kaasa ei too.Kuna ARB-de võrdväärsus AKEI-ga oluliste tulemusnäitajate osas ei ole kindel, siis pidas töörühm oluliseks, et üleminekut AKEI-lt ARB-le kaalutakse põhjalikult ning kaalutlused dokumenteeritakse. Peamine põhjus selleks on talumatu kuiv köha, mida tuleb eristada südamepuudulikkuse patsiendil muul põhjusel esineda võivast köhast. Arvestades kliiniliste uuringute vähesust, efekti mõõdukat suurust ja erinevusi uuringute tulemustes, ei pidanud töörühm põhjendatuks seni uuritud ravimite toime üldistamist kogu ARB rühmale.

PARADIGM-HF uuringu alagruppide analüüsil leiti, et NYHA I ja II klassi patsientidel olid tulemusnäitajad sekkumisgrupis paremad, samas kui NYHA III ja NYHA IV patsientidel statistiliselt olulist erinevust gruppide vahel ei olnud. Muude alagruppide lõikes (age, sex, race, region, eGFR, diabetes, SBP, LVEF, AF, NT-proBNP, HTN, prior use of ACE, prior use of aldosterone antagonist, prior HF hospitalization) statistiliselt olulist erinevust ei leitud.

ARNI vähendab võrreldes enalapriili kasutamisega üldsuremuse, KV suremuse ning südamepuudulikkusega seotud hospitaliseerimise riski statistiliselt ja kliiniliselt olulisel määral. Kõrvaltoimete esinemine ei ole oluliselt suurem võrreldes AKE/ARB kasutajatega. Juhuslikustatud uuringute metaanalüüsi andmeil langetas ravi ARNI-ga üldsurma, kardiovaskulaarsurma ning südamepuudulikkusega seotud hospitaliseerimise riski võrreldes AKEI/ARB-idega nendel langenud vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientidel, kes on saanud enne uuringusse kaasamist ravi AKEI või ARB-ga ja talusid seda hästi ( 69 70 ).Üks teine väikeste jälgimisuuringute andmeil põhinev metaanalüüs näitas NYHA klassi ja kehalise koormuse taluvuse paranemist 6 minuti kõnnitesti alusel ARNI-ravi saavatel langenud vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientidel( 71 ). Kokkuvõtvalt peeti tõenduse astet ARNI esmavalikuna kasutamise kontekstis madalaks, kuna peaaegu kõik uuringuis osalenutest olid enne ARNI-t saanud ravi AKEI (78%) või ARB-ga (22%), pealegi esines uuringute tulemustes suur heterogeensus. ARNI-raviga kaasnes uuringutes mõnevõrra suurem sümptomaatilise hüpotensiooni risk, seevastu neerufunktsiooni halvenemise ning olulise hüperkaleemia tõenäosus on ARNI kasutanud patsientidel madalam võrreldes AKEI/ARB saanud patsientidega ( 69 ). Ravi kõrvaltoimete tõttu katkestamine oli ARNI puhul veidi harvem ( 70 ).Töörühm arvestas soovituse koostamisel Eesti Haigekaasa koostatud ARNI kasutamise kulutõhususe analüüsiga nendel langenud vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientidel, kes olid sümptomaatilised ravi foonil AKEI/ARB-i, beeta-adrenoblokaatori ja mineralokortikoidretseptori antagonistiga. Lisakulu tõhususe määr on neil patsientidel ligikaudu 20 000 eurot kvaliteetse eluaasta kohta, mis on piiripealselt aktsepteeritav, ent esmavaliku ravimi puhul peaks kulutõhusus olema parem. Esmavaliku ravimina kasutamise puhul ei pruugi ravi talutavuse erinevusest tingituna kulutõhusus nii hea olla. ARNI kasutamine AKEI või ARB strateegia asemel tooks kaasa väga suure lisakulu ravikindlustuse eelarvele.Kuna ARNI vähendab võrdluses AKEI-ga sümptomaatilistel, vähenenud väljutusfraktsiooniga kroonilise südamepuudulikkuse patsientidel surma, kardiovaskulaarsurma ning südamepuudulikkusega seotud hospitaliseerimise tõenäosust, on võimalik, et ARNI mõju südamepuudulikkuse olulistele ravieesmärkidele on võrreldes AKEI/ARB põhisele strateegiale parem ka edukalt ohjatud sümptomitega patsientidel( 70 ).Töörühm arutas üleminekut AKEI/ARB põhiselt strateegialt ARNI kasutamisele patsientidel, kes on saanud ravi AKEI/ARB-ga, seda talunud ning kes on asümptoomsed või NYHA I funktsionaalses klassis. Tõendusmaterjali süstemaatilise otsinguga ei õnnestunud leida uuringuid, mis võrdleks ARNI ja AKEI/ARB põhise strateegia tulemusi asümptoomsete(NYHA I klassi)patsientide ravimisel.Töörühm loobus tõendusmaterjali puudumise tõttu soovituse andmisest ravistrateegia muutmise kohta kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, kes on AKEI/ARB-ravi foonil asümptoomsed (NYHA I funktsionaalses klassis) ning taluvad ravi hästi .

PARADIGM-HF uuringu alagruppide analüüsil leiti, et NYHA I ja II klassi patsientidel olid tulemusnäitajad sekkumisgrupis paremad, samas kui NYHA III ja NYHA IV patsientidel statistiliselt olulist erinevust gruppide vahel ei olnud. Muude alagruppide lõikes (age, sex, race, region, eGFR, diabetes, SBP, LVEF, AF, NT-proBNP, HTN, prior use of ACE, prior use of aldosterone antagonist, prior HF hospitalization) statistiliselt olulist erinevust ei leitud.

ARNI vähendab võrreldes enalapriili kasutamisega üldsuremuse, KV suremuse ning südamepuudulikkusega seotud hospitaliseerimise riski statistiliselt ja kliiniliselt olulisel määral. Tõendusmaterjal kõrvaltoimete esinemise kohta AKE/ARB ravi-naiivsetel patsientidel on väga piiratud. Uuringus, mis moodustas 97.9% metaanalüüsi kaasatud patsientidest, ei olnud ARNI esmasravi. Lisaks olid kõik patsiendid enne randomiseerimist läbinud run-in perioodi enalapriili ja ARNI-ga, mille jooksul tehti kindlaks, et nad talusid 2 + 2 nädala jooksul ravi.

Kahe suure metaanalüüsiga süstemaatilise ülevaate andmeil vähendavad beetablokaatorid üldsurma ja kardiovaskulaarsurma riski siinusrütmiga vähenenud väljutusfraktsiooniga kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel ( 73 74 ). Ühe metaanalüüsiga süstemaatilise ülevaate andmeil vähendavad beetablokaatorid südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise tõenäosust siinusrütmi ja vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientidel ( 75 ).Töörühm pidas mõju südamepuudulikkuse ravi tulemuslikkusele suureks, lisaks võttis töörühm soovituse koostamisel arvesse beeta-adrenoblokaatorite head taluvust südamepuudulikkusega patsientidel, ravimite head kättesaadavust ning vastuvõetavat hinda. Beeta-adrenoblokaatorid kuuluvad juba soodusravimite loetellu kõrgema soodusmääraga, seetõttu lisakulu soovituse rakendumisega ei ole ette näha.

Töörühm lähtus soovituse andmisel ühes metaanalüüsiga süstemaatilises ülevaates esitatud tulemustest( 76 ).Mineralokortikoidide antagonistid vähendavad südamepuudulikkusega patsientide suremust, kardiovaskulaarsuremust ja kardovaskulaarhaiguse tõttu hospitaliseerimise tõenäosust, samuti suurendavad nad südamepuudulikkusega patsientidel füüsilist võimekust( 76 77 ). Mineralokortikoidide antagonistide tarvitajatel on kahekordne risk hüperkaleemia tekkeks, seega need patsiendid vajavad jälgimist elektrolüütide tasakaalu häire tekke suhtes ning nõustamist muude hüperkalieemiat põhjustavtae ravimite kasutamise suhtes. Mitteselektiinve MRA spironolaktoon põhjustab ligi kümnendikul patsientidest günekomastiat või mastodüüniat, selektiivsed MRA-d oluliselt mitte( 76 )( 78 ).Nii spironolaktoon kui eplerenoon on avaldatud analüüside alusel südamepuudulikkuse ravis kulutõhusad( 79 80 ). Spironolaktoon on soodusravimite loetleus kõrgema soodusmääraga ja soovitus ei põhjusta lisakulu ravikindlustuse eelarvele. Eplerenooni lisamine soodusravimite loetellu tooks kaasa lisakulu.

Soovitust kaaludes keskendus töörühm südamepuudulikkuse-spetsiifilistele uuringutele, eristades tulemused 2.tüüpi diabeeti põdevatel ja ilma diabeedita vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientidel.2. tüüpi diabeediga südamepuudulikkusega patsientidel langetas SGLT2 inhibiitorite lisamine raviskeemi suremuse, kardiovaskulaarsuremuse ning südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise tõenäosust( 59 60 ). Nendel kroonilise südamepuudulikkusega haigetel, kes ei põe kaasuva haigusena 2. tüüpi diabeeti, vähendas SGLT-inhibiitorite lisamine kroonilise südamepuudulikkuse raviskeemi südamepuudulikkuse dekompensatsiooni tõttu hospitaliseerimise tõenäosust( 60 ). SGLT2 inhibiitorid vähendasid vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientidel südamepuudulikkuse tõttu esmase hospitaliseerimise ning kardiovaskulaarsurma liittulemusnäitaja esinemise tõenäosust sõltumata sellest, kas patsiendid põdesid või ei põdenud 2. tüüpi diabeeti( 59 ).Töörühm võttis soovituse koostamisel arvesse dapagliflosiini kulukasulikkuse analüüsi, mis näitas, et dapagliflosiini lisamine südamepuudulikkuse standardravile on kulutõhus. Ehkki SGLT2 inhibiitorite kasutamisega kaasneb mõnevõrra suurem kuseteede ja genitaaltrakti põletike risk, ei näidanud metaanalüüsi tulemused tõsiste kõrvaltoimete suuremat riski SGLT2 inhibiitoreid kasutanud kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel.

Soovitust kaaludes toetuti peamiselt ühe metaanalüüsiga süstemaatilisele ülevaate tulemustele( 84 ). Tulemusi tõlgendades peeti oluliseks, et enamik andmeid pärineb patsientidelt, kes ei saanud samaaegselt ravi beetablokaatoriga.Digoksiini kasutamine vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsiooniga kroonilise südamepuudulikkuse ja siinusrütmiga patsientidel vähendab südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise ning kliinilise seisundi halvenemise tõenäosust. Digoksiinil ei ole veenvalt tõestatud kasulikku toimet suremusele ( 84 ).Digoksiini ohutus on olnud pikka aega kaheldav ning ülemäärane plasmakontsentratsioon s (≥1,2 µg/L) võib suurendada suremust( 85 ).

Intravenoosset rauaasendusravi saanud rauavaegusega patsientidel väheneb hospitaliseerimise risk, paraneb füüsilise koormuse taluvus (VO2peak ja 6 MKT testi tulemuse alusel) ja vasaku vatsakese väljutusmaht, NUHA klass ja elukvaliteet (EQ-5D, PGA ja MLHFQ küsimustiku alusel). I.v rauaasendusravil ei olnud mõju üldsuremusele, kardiovaskulaarsele suremusele ega NT-proBNP tasemele.Rauapreparaatide eintravenoossel manustamisel peab arvestama võimalike infusioonireaktsioonide ning poitensiaalselt eluohtlike kõrvaltoimetega (anafülaktiline reaktsioon). Viimase tõenäosus on küll väga väike, kuid eeldab koolitatud personali ning elustamisvahendite olemasolu infusiooni läbiviimise ruumides. Juhuslikustatud uuringute metaanalüüsi andmeil vähenes kardiovaskulaarpõhjusel hospitaliseerimise tõenäosus, paranes NYHA funktsionaalne klass, elukvaliteet ja füüsilise koormuse taluvus intravenoosset rauaasendusravi saanud rauavaegusega vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientidel( 88 ).Uuirngutes ei ole tõestatud intravenoosse rauaasendusravi suremust ega kardiovaskulaarsuremust vähendavat toimet( 88 ).Tõendatuse aste varieerus tulemusnäitajate lõikes madalast mõõdukani, kokkuvõttes pidas töörühm tõendatust mõõdukaks. Parenteraalse rauaasendusravi kõige sagedasem varase faasi kõrvaltoime on peavalu, lisaks peab arvestama võimalike harvade infusioonireaktsioonide ning potensiaalselt eluohtlike kõrvaltoimetega (anafülaktiline reaktsioon)( 92 ). Viimase tõenäosus on väga väike, kuid eeldab patsiendi jälgimist infusiooni ajal ja vähemalt 30 min sele järgselt koolitatud personali poolt ning elustamisvahendite olemasolu infusiooni läbiviimise ruumides.Siiski ei esinenud seitsme juhuslikustatud uuringu rauaasendusravi saanud patsientidel rohkem kõrvaltoimeid ega tõsiseid kõrvaltoimeid võrreldes platseeboga( 93 ). Publitseeritud majandusanalüüside alusel on intravenoosne rauaasendusravi ilmselt piiripealselt kulutõhus ning lisakulu ravikindlustuse eelarvele on aktsepteeritav( 94 95 ). Ravi kättesaadavuse tagamiseks tuleb muuta tervishoiuteenuste loetelu.

Soovituse kaalumisel lähtuti kahes metaanalüüsiga süstemaatilises ülevaates kirjeldatud tulemustest( 97 98 ). Vedelikupeetuse tunnustega kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel vähendasid lingudiureetikumid vedelikupeetusega seotud sümptomeid (õhupuudus, perifeersed tursed) ja parandasid koormustaluvust( 97 ). Ilmselt vähendavad lingudiureetikumid südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise tõenäosust( 97 ). Diureetikumide suremust vähendav mõju ei ole tõestatud( 97 98 ).Diureetikumid võivad kõrvaltoimena mõjutada elektrolüütide tasakaalu ja halvendada neerufunktsiooni, seetõttu vajab diureetikumi annus regulaarset ülevaatamist. Täpsemaid soovitusi patsientide jälgimise kohta lingudiureetikumidega ravi foonil vt lisast 2 " Hüpervoleemilise patsiendi käsitluse algoritm".Tõendatuse astet hinnati kokkuvõttes madalaks, kuna ülevaadetesse kaasatud uuringud olid väikesed ja heterogeense kvaliteediga. Siiski otsustas töörühm tugeva positiivse soovituse kasuks, võttes arvesse lingudiureetikumraviga kaasnevat mõju sümptomitele, soodustuse olemasolu ning seda, et soovitusest ei ole ette näha lisakulu ravikindlustuse eelarvele.

Kuue suure jälgimisuuringu põhjal tehtud metaanalüüsi andmeil oli surma risk oluliselt väiksem gripi vastu vaktsineeritud südamepuudulikkusega haigetel võrreldes vaktsineerimata isikutega( 101 ). Iga-aastane vaktsineerimine gripi vastu, vaktsineerimine gripi hooaja alguses (september-oktoober) ning suurem kumulatiivne vaktsineerimiste arv oli seotud surma riski suurema langusega võrreldes ebaregulaarse vaktsineerimisega( 102 ). Üksikud jälgimisuuringud on näidanud lisaks kardiovaskulaarsurma ja südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise riski vähenemist gripi vaktsiini saanud südamepuudulikkusega haigetel ( 102 103 ). Uuringute andmed ei viidanud olulisele kahjule vaktsineerimisest, vaktsiinide kõrvaltoimed on reeglina kerged ja mööduvad. Gripi vastase vaktsineerimise puhul on tegemist laialt kättesaadava teenusega, mida pakutakse nii esmatasandil, töötervishoius kui ka apteekides.

Sekkumise mõju alagruppide lõikes ei ole uuringutes välja toodud.

Uuringute alusel tõstab palliatiivravi patsientide elukvaliteeti ning rahulolu raviga. Olulisi negatiivseid tulemeid ei kaasne ning sekkumine on teistes riikides teostatud uuringute alusel kulutõhus. SIGN 2016. aasta, NICE 2018. aasta, Ameerika Kardioloogide Seltsi 2018. aasta südamepuudulikkuse ravijuhendid soovitavad hinnata palliatiivravi vajadust patsientidel, kes on sümptomaatilised hoolimata optimaalsest medikamentoossest ravist. Ravijuhendites rõhutatakse, et kõikidel südamepuudulikkusega patsientidel ning nende lähedastel peaks olema juurdepääs palliatiivravile ( 6 14 15 ).Seitsme kõrge kvaliteediga juhuslikustatud uuringu andmeil põhinev süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs näitas elukvaliteedi olulist paranemist ja depressiooni vähenemist palliatiivravi saanud raske südamepuudulikkusega patsientidel( 112 ). Üks teine süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs, mis hindas palliatiivravi mõju kaugele arenenud krooniliste haiguste puhul (südamepuudulikkus, vähk, hulgiskleroos, KOK ) näitas elukvaliteedi statistiliselt ja kliiniliselt olulist paranemist ning sümptomite vähenemist palliatiivravi saanud patsientidel( 113 ).Kuigi üheski tõenduse aluseks võetud süstemaatilises ülevaates ja metaanalüüsis ei täheldatud palliatiivravi hospitaliseerimise ega surma riski vähendavat mõju, siiski kaalub töörühma hinnangul palliatiivravist saadud kasu kahju kindlalt üles. Elukvaliteedi parandamine on üks peamisi ravi eesmärke lõppstaadiumis raske kroonilise haigusega patsiendi puhul.

Juhuslikustatud uuringu andmeil põhinev suur süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs näitasid surma riski ja südamepuudulikkuse dekompensatsiooni tõttu hospitaliseerimiste arvu olulist vähenemist, kui kroonilise südamepuudulikkusega patsientide puhul rakendati multidistsiplinaarse või juhtumikorraldajaga käsitlusplaani (114). Mitme kvaliteetse juhuslikustatud uuringu andmeil suurendab käsitlusplaani rakendamine südamepuudulikkusega patsientide haigusspetsiifilist elukvaliteeti. Nii muutub patsiendi jälgimine ühtlasemaks, paraneb patsientide haigusteadlikkus ja väheneb korduvate hospitaliseerimiste arv südamepuudulikkuse dekompensatsiooni tõttu. See omakorda vähendab koormust tervishoiusüsteemile tervikuna (114).

Erinevate tervise parameetrite jälgimine (kehakaal, vererõhk, südamerütm, sümptomid jne) kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel mitteinvasiivsete telemeditsiini lahenduste abil (sh telefonikonsultatsioon, erinevate mobiilirakenduste kasutamine, vajadusepõhine arsti kaugvastuvõtt) vähendas juhuslikustatud uuringutes kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel üldsurma ja hospitaliseerimise riski( 115 116 ). Ravisoostumuse parandamisele suunatud interventsioonid näitasid kõige tugevamat hospitaliseerimise riski vähendavat toimet( 115 ).Tõendatuse astet hinnati kokkuvõttes mõõdukaks. Uuringud erinesid omavahel olulisel määral nii sekkumiste kui ka tulemuste poolest. Erinevate terviseparameetrite jälgimisega kaasnes vajadusepõhine patsiendi nõustamine ja arsti või õe kaugvastuvõtt, mitmes uuringus rõhutati telemeditsiini sekkumisena patsiendi nõustamist, harimist ja ravisoostumuse parandamist. Seetõttu tegi töörühm tugeva positiivse soovituse kaugvastuvõtu kasutamiseks kroonilise südamepuudulikkusega patsiendi regulaarsel jälgimisel ning loobus soovituste koostamisest ainult telemonitooringu kohta.